Asociación: modelos de cancro preclínico RDEB

Prazo 2025.

Investigador principal: O profesor Gareth Inman é director de Estratexia de Investigación do Instituto de Escocia de Cancer Research UK (CRUK). Os seus estudos céntranse nos carcinomas de células escamosas da pel, incluídos en pacientes que viven con epidermólise ampollosa distrófica recesiva.

Co-investigador: a profesora Karen Blyth, do CRUK Scotland Institute;

Colaboradores: Prof Owen Sansom, CRUK Scotland Institute, Prof Crispin Miller, CRUK Scotland Institute, Dr Andrew South, Thomas Jefferson University, Filadelfia, Prof Irene Leigh, Queen Mary's University, Londres, Reino Unido e Dr Alexander Nyström, Universidade de Freiberg, Alemaña.

"É importante que desenvolveremos modelos preclínicos que son vitais para as probas preclínicas rigorosas de axentes terapéuticos antes da súa proba nunha poboación desesperada de pacientes... poñeremos estes modelos a disposición da comunidade investigadora máis ampla para permitir o progreso tan necesario no RDEB. investigación”.

-Profe Inman

Título da subvención: Modelos preclínicos de carcinoma de células escamosas RDEB.

A epiderme ampollosa distrófica recesiva (RDEB) é causada por mutacións hereditarias no xene COL7A1 que codifica o coláxeno tipo VII (C7), o principal compoñente das fibrillas de ancoraxe que son necesarias para a integridade estrutural da unión epidérmica da pel. Os pacientes con RDEB sofren de fraxilidade cutánea grave, ampollas e feridas persistentes na pel e teñen un risco excepcionalmente alto de desenvolver carcinoma de células escamosas cutáneas (cSCC) de inicio precoz, agresivo e, finalmente, letal. RDEB cSCC desenvólvese nun ambiente permisivo de inflamación crónica, cicatrización de feridas e fibrose.

Hai unha comprensión inadecuada dos eventos xenéticos mutacionais que impulsan a formación do tumor e como interactúan as células tumorais coa pel esgotada en C7. En consecuencia, non hai terapias dirixidas aprobadas para o tratamento desta enfermidade devastadora. Esta realidade inaceptable débese en parte á escasez de modelos experimentais RDEB cSCC que recapitulen fielmente a xenética do tumor e as interaccións do microambiente do tumor. Aquí imos salvar esta brecha esforzándonos por desenvolver e caracterizar molecularmente modelos novedosos e reproducibles e transplantables sinxénicos de RDEB cSCC que reflictan con precisión a xenética do tumor e do hóspede. Definiremos o papel da perda de C7 na tumorigénesis e interrogaremos o panorama molecular dos tumores e obteremos unha visión máis profunda da patoxénese do RDEB cSCC. Estes modelos proporcionarán plataformas inestimables para comprender a progresión da enfermidade RDEB cSCC e sistemas sólidos críticos nos que probar fármacos que se dirixan aos procesos de condución antes de futuros ensaios clínicos con pacientes.

Os pacientes con RDEB adoitan desenvolver tumores cutáneos agresivos múltiples (cSCC) de inicio precoz. Non hai unha comprensión detallada do RDEB cSCC e non hai tratamentos eficaces nin terapias dirixidas aprobadas. Ademais, hai un número limitado de modelos preclínicos dispoñibles para comprender os eventos biolóxicos que conducen ao desenvolvemento e progresión do RDEB cSCC, todos os cales actualmente sofren de salvedades sobre a relevancia da enfermidade cSCC, a practicidade de uso e a posibilidade de realizar probas preclínicas de fármacos. por terapéuticas de urxencia para esta complicación devastadora e finalmente letal do RDEB. Aquí imos desenvolver modelos sinxénicos autóctonos de enxeñaría xenética e facilmente manejábeis de RDEB cSCC baseados nos eventos xenéticos fundamentais deste cancro. Botaremos nova luz sobre a patoxénese da enfermidade, identificando potencialmente novos obxectivos para a intervención terapéutica. Determinaremos a importancia relativa da perda da expresión de C7 das células tumorais e dos compartimentos epidérmicos de queratinocitos e fibroblastos dérmicos na pel, fundamental para a orientación adecuada das futuras estratexias de substitución terapéutica de C7. É importante que desenvolveremos modelos preclínicos que son vitais para as probas preclínicas rigorosas de axentes terapéuticos antes da súa proba nunha poboación de pacientes desesperada.

Os modelos que imos desenvolver aquí serán susceptibles non só de probar hipóteses biolóxicas emerxentes, senón tamén de estudos de prevención de precisión sobre intervención de drogas, estudos de tratamento de drogas e para o deseño de programas de tratamento de drogas e estudos de toxicidade, maximizando a probabilidade de ensaios clínicos seguros e eficaces. a implantación de novas estratexias terapéuticas de urxencia.

Prazo 2025.